1 适应症和用途
XTANDI是适用于治疗以前曾接受多西他奇转移去势耐受前列腺癌患者。
2 剂量和给药方法
2.1 给药信息
XTANDI的推荐剂量是160 mg (4粒40 mg胶囊)口服给药每天1次。XTANDI可有或无食物服用[见临床药理学(12.3)]。吞服整个胶囊。请勿咀嚼，溶解，或打开胶囊。
2.2 调整剂量
如患者经受一种 ≥ 3级毒性或一种不能耐受的副作用，扣压给药移至或直至症状改善至 ≤ 2级，如有必要然后恢复相同或一个减低剂量(120 mg或80 mg)。
同时强CYP2C8抑制剂
如可能应避免同时使用强CYP2C8抑制剂，如患者必须共同给药强CYP2C8抑制剂，减低XTANDI剂量至80 mg每天1次。如强抑制剂共同给药被终止，XTANDI剂量应返回至开始用强CYP2C8抑制剂前的剂量[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.3)]。
3 剂型和规格
XTANDI 40 mg胶囊是白色至灰白色椭圆形软明胶胶囊用黑墨汁印有MDV。
4 禁忌证
妊娠
当给予妊娠妇女XTANDI根据其作用机制可能致胎儿危害。XTANDI不适于妇女使用。妇女妊娠或可能成为妊娠禁忌XTANDI。如妊娠期间使用药物，或如服用此药时患者成为妊娠，忠告患者对胎儿潜在危害和对妊娠丢失的潜在风险[见特殊人群中使用(8.1)]。
5 警告和注意事项
5.1 癫痫发作
在随机临床试验中，7/800例(0.9%)用XTANDI 160 mg每天1次治疗患者经受癫痫发作。在用安慰剂治疗患者中无癫痫发作发生。XTANDI开始后从31至603天发生癫痫发作。经受癫痫发作患者被永远停用治疗和所有癫痫发作解决。没有经受癫痫发作患者再次给予XTANDI的临床试验经验。
不知道在有癫痫发作诱发因素患者XTANDI的安全性因为这些患者被排除在试验外。这些排除标准包括癫痫发作史，患有意识丧失脑损伤，过去12个月内短暂性缺血发作，脑血管意外，脑转移，脑动静脉畸形或同时使用可能降低癫痫发作阈的药物。
因为伴随使用XTANDI癫痫发作的风险，应劝告患者：如果从事突然丧失意识有风险的任何活动可能对自身和他人引起严重危害。
6 不良反应
在说明书的以下节中更详细讨论：
（1）癫痫发作[见警告和注意事项(5.1)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在随机临床试验中，在有转移去势耐受前列腺癌以前曾接受多西他奇患者，接受XTANDI患者 160 mg口服每天1次(N = 800)或安慰剂(N = 399)。用XTANDI中位治疗时间为8.3个月和用安慰剂3.0个月。所有患者继续雄激素剥夺治疗[deprivation therapy]。患者被允许，但不是要求，用糖皮质激素。试验期间，48%用XTANDI组患者和46%用安慰剂组患者接受糖皮质激素。所有不良事件和实验室异常用NCI CTCAE版本4分级。
在随机临床试验中接受XTANDI患者报道最常见不良药物反应(≥ 5%)是虚弱/疲劳，背痛，腹泻，关节痛，潮热，外周血水肿，肌肉骨骼痛，头痛，上呼吸道感染，肌肉无力，眩晕，失眠，下呼吸道感染，脊髓压迫症和马尾神经综合征，血尿，感觉异常，焦虑，和高血压。XTANDI-治疗患者报道3和更高级不良反应为47%而安慰剂-治疗患者为53%。XTANDI-治疗患者报道由于不良事件终止为16%而安慰剂-治疗患者为18%。最常见不良反应导致治疗终止为癫痫发作，XTANDI-治疗患者发生0.9%与之比较安慰剂-治疗患者没有(0%)。表1显示在随机临床试验中报道不良反应发生为 ≥ 2%在XTANDI组与安慰剂组比较频数绝对增加。
实验室异常
在随机临床试验中，用XTANDI患者(1% 3-4级)发生1-4级中性粒细胞减少为15%和用安慰剂患者为6%(无3-4级)。两组1-4级血小板减少的发生率相似；用XTANDI患者的0.5%和用安慰剂的1%患者经受3-4级血小板减少。用XTANDI患者发生1-4级ALT升高为10%( 3-4级为0.3%)和用安慰剂患者为18%(3-4级为0.5%)。用XTANDI患者3%发生胆红素1-4级升高和用安慰剂患者为2%。
感染
在随机临床试验中，用XTANDI治疗患者有1.0%与之比较用安慰剂患者有0.3%死于感染或败血症。两治疗组约6%患者报道感染-相关严重不良事件。
跌交和跌交相关损伤
在随机临床试验中，用XTANDI治疗患者跌交或与跌交相关损伤发生4.6%相比较用安慰剂患者为1.3%.。跌交不伴有意识丧失或癫痫发作。用XTANDI治疗患者中跌交-相关损伤更严重和包括非病理性，关节损伤，和血肿。
幻觉
在随机临床试验中，用XTANDI治疗患者1.6%被报道有1或2级幻觉相比较用安慰剂患者为0.3%。Of the有幻觉患者中大多数是在事件时用含阿片类药物。幻觉是视觉，触觉，或未确定。
7 药物相互作用
7.1 抑制或诱导CYP2C8药物
在健康志愿者中强CYP2C8抑制剂(吉非贝齐[gemfibrozil])的共同给药增加enzalutamide加N-去甲基enzalutamide的综合血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)。如可能应避免XTANDI与强CYP2C8抑制剂的共同给药。如不能避免XTANDI与一个强CYP2C8抑制剂共同给药，减低XTANDI的剂量[见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.3)]。
尚未在体内评价CYP2C8诱导剂对enzalutamide的药代动力学的影响。XTANDI与强或中度CYP2C8诱导剂共同给药(如，利福平[rifampin])可能改变血浆XTANDI的暴露和如可能应避免。建议选择无或小CYP2C8诱导潜能药物同时给药[见临床药理学(12.3)]。
7.2 抑制或诱导CYP3A4药物
在健康志愿者中强CYP3A4抑制剂(伊曲康唑[itraconazole])的共同给药增加enzalutamide加N去甲基enzalutamide的综合AUC至1.3倍[见临床药理学(12.3)]。
尚未在体内评价CYP3A4诱导剂对enzalutamide的药代动力学的影响。共同给药 of XTANDI与强CYP3A4 诱导剂(如，卡马西平[carbamazepine]，苯巴比妥[Phenobarbital]，苯妥英[phenytoin]，利福布丁[rifabutin]，利福平，利福喷丁[rifapentine])血浆暴露XTANDI的可能减低和如可能应避免。建议选择一种与无或小CYP3A4诱导潜能的同时药物。中度CYP3A4诱导剂(如，波生坦[bosentan]，依非韦伦[efavirenz]，依曲韦林[etravirine]，莫达非尼[modafinil]，奈夫西林[nafcillin])和圣约翰草[St. John’s Wort]也可能减低XTANDI的血浆暴露和如可能应避免[见临床药理学(12.3)]。
7.3 XTANDI对药物代谢酶的影响
Enzalutamide是一种在人中强CYP3A4诱导剂和一种中度CYP2C9和CYP2C19诱导剂。在稳态时，XTANDI reduced the 血浆暴露对咪达唑仑[midazolam](CYP3A4底物)，华法林[warfarin](CYP2C9底物)，和奥美拉唑[omeprazole](CYP2C19底物)。应避免XTANDI与治疗指数狭窄被CYP3A4代谢药物同时使用(如，阿芬太尼[alfentanil]，环孢霉素[cyclosporine]，双氢麦角胺[dihydroergotamine]，麦角胺[ergotamine]，芬太尼[fentanyl]，匹莫齐特[pimozide]，奎尼丁[quinidine]，西罗莫司[sirolimus]和他克莫司[tacrolimus])，CYP2C9 (如，苯妥因[phenytoin]，华法林)和CYP2C19 (如，S-美芬妥英[mephenytoin])，因为enzalutamide可能减低它们的暴露。如不能避免与华法林共同给药，进行另外INR监测[见临床药理学(12.3)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠 Category X [见禁忌证 (4)].
根据其作用机制当给予妊娠妇女XTANDI可能致胎儿危害。而没有人或动物数据关于XTANDI在妊娠使用和XTANDI不适于妇女使用，重要是要知道母体使用一种雄激素受体抑制剂可能影响胎儿的发育。妊娠或当接受药物可能成为妊娠妇女禁忌XTANDI。如妊娠期间使用此药，或如患者当用此药时成为妊娠，忠告患者对胎儿潜在危害和妊娠丢失的潜在风险。劝告有生育能力女性用XTANDI治疗期间避免成为妊娠。
8.2 哺乳母亲
XTANDI不适于妇女使用。不知道enzalutamide是否排泄在人乳汁中。因为许多药物排泄在人乳汁，和因为哺乳婴儿来自XTANDI潜在严重不良反应，应作出决策或终止哺乳，或终止药物考虑药物对母亲的重要性。
8.3 儿童使用
尚未确定XTANDI在儿童患者的安全性和有效性。
8.4 老年人使用
在随机临床试验中接受XTANDI 800例患者中，71% 是65和以上，而25%是75和以上。这些患者和较年轻患者间未观察到安全性和有效性总体差别。其他临床经验没有确定老年和较年轻患者反应的差别，但是不能除外某些老年个体更大敏感性。
8.5 有肾受损患者
对XTANDI未进行专门的肾受损试验。根据用来自有转移去势耐受前列腺癌患者和健康志愿者临床试验数据群体药代动力学分析，有预先存在轻度至中度肾受损(30 mL/min ≤ 肌酐清除率[CrCL] ≤ 89 mL/min)的患者与有基线正常肾功能(CrCL ≥ 90 mL/min)患者和志愿者比较未观察到enzalutamide清除率的显著差别。对轻度至中度肾受损患者无需调整初始剂量。尚未评估严重肾受损(CrCL < 30 mL/min)和肾病终末期[见临床药理学(12.3)]。
8.6 有肝受损患者
对XTANDI未进行专门的肝受损试验比较有基线轻度或中度肝受损(分别为Child-Pugh类别A和B)相比有正常肝功能健康对照志愿者中综合enzalutamide加N-去甲基enzalutamide综合全身暴露。有轻度或中度基线肝受损志愿者与正常肝功能志愿者比较enzalutamide加N-去甲基enzalutamide的综合AUC相似。对基线轻度或中度肝受损患者无需调整初始剂量。未曾评估基线严重肝受损(Child-Pugh类别C)[见临床药理学(12.3)]。
9 药物过量
过量事件中停止用XTANDI治疗和开始一般支持性措施考虑半衰期5.8天。在剂量递增研究中，在< 240 mg每天未报道癫痫发作，而报道3次癫痫发作，在360 mg，480 mg,和600 mg每天各1例。过量后患者可能处在增加癫痫发作的风险。
10 临床药理学
10.1 作用机制
Enzalutamide是一种雄激素受体抑制剂作用在雄激素受体信号通路不同步骤。曾证明Enzalutamide与雄激素竞争性抑制结合至雄激素受体和抑制雄激素受体核易位和与DNA相互作用。一个主要代谢物，N-去甲基enzalutamide，表现出与enzalutamide相似体外活性。在体外Enzalutamide减低增殖和诱发前列腺癌细胞的细胞死亡，和在小鼠前列腺癌异种移植模型中减小肿瘤体积。
10.2 药代动力学
在有转移去势耐受前列腺癌患者和健康男性志愿者评价enzalutamide及其主要活性代谢物(N-去甲基enzalutamide)的药代动力学。Enzalutamide的血浆药代动力学被适当地用有一级吸收的线性二房室模型描述。
吸收
在有转移去势耐受前列腺癌患者中口服给予(XTANDI 160 mg每天)后，到达最大血浆enzalutamide浓度(Cmax)中位时间是1小时(范围0.5至3小时)。在稳态时， s 对enzalutamide和N-去甲基enzalutamide血浆平均Cmax值分别是16.6 μg/mL(23% CV)和12.7 μg/mL(30% CV)，和血浆平均给药前谷值分别是11.4 μg/mL(26% CV)和13.0 μg/mL(30% CV)。
每天给药方案，在第28天实现enzalutamide稳态，而相对于单次给药enzalutamide积蓄约8.3-倍。Enzalutamide血浆浓度每天波动是低(平均峰-至-谷比值1.25)。在稳态时，跨越每天剂量范围30至360 mg enzalutamide显示接近剂量正比例药代动力学。
单次160 mg口服剂量XTANDI被给予健康志愿者与高脂肪餐或在空腹条件。高脂肪餐对enzalutamide或N-去甲基enzalutamide的AUC不改变。结果总结在图1中。
分布和蛋白结合
患者单次口服剂量后enzalutamide 的平均表观分布容积(V/F)是110 L (29% CV)。
Enzalutamide是97%至98%结合至血浆蛋白，主要白蛋白。 N-去甲基enzalutamide是95%结合至血浆蛋白。
代谢
单次口服给予14C-enzalutamide 160 mg后，血浆样品被分析enzalutamide及其代谢物直至给药后77 天。 Enzalutamide，N-去甲基enzalutamide，和一个主要的无活性羧酸代谢物占血浆中14C-放射性的88%，分别代表总体14C-AUC0-inf的30%，49%,和10%。
体外，人CYP2C8和CYP3A4是负责enzalutamide的代谢。根据体内和体外数据，CYP2C8是主要负责活性代谢物(N-去甲基enzalutamide)的形成。.
消除
Enzalutamide主要通过肝代谢消除。单次口服14C-enzalutamide 160 mg后，给药后77天回收85%的放射性：在尿中回收71%(只包括痕量enzalutamide和N-去甲基enzalutamide)，和在粪中回收14%(0.4%剂量为未变化enzalutamide和1%为N-去甲基enzalutamide)。
患者单次口服剂量后enzalutamide的平均表观清除率(CL/F)是0.56 L/h (范围0.33至1.02 L/h)。
患者单次口服后enzalutamide的平均末端半衰期(t1/2)是5.8天(范围2.8至10.2天)。健康志愿者中单次口服160 mg的enzalutamide，对N-去甲基enzalutamide的平均末端t1/2是约7.8至8.6天。
在特殊人群中的药代动力学
肾受损：用来自59例健康男性志愿者和926例被纳入临床试验的有转移去势耐受前列腺癌患者的数据进行一项群体药代动力学分析(根据预先存在的肾功能)，包括512例有正常肾功能(CrCL ≥ 90 mL/min)，332例有清单肾受损(CrCL 60至< 90 mL/min)，88 有中度肾受损(CrCL 30至< 60 mL/min)，和1例有严重肾受损 (CrCL < 30 mL/min)。有预先存在轻度和中度肾受损(CrCL 30至< 90 mL/min)患者与有正常肾功能患者和志愿者比较Enzalutamide的表观清除率相似。不能确定严重肾受损或肾病终末期对enzalutamide 药代动力学潜在影响因为只从1例患者得到临床和药代动力学数据[见特殊人群中使用(8.6)]。
肝受损：在有正常肝功能(N = 16)志愿者和有预先存在轻度(N = 8，Child-Pugh类别A)或中度(N = 8，Child-Pugh B)肝受损中检查enzalutamide和N-去甲基enzalutamide的血浆药代动力学。XTANDI被给予单次160 mg剂量。有轻度或中度基线肝受损与有正常肝功能志愿者比较enzalutamide加N-去甲基enzalutamide的综合AUC相似。结果总结在图1中。有严重肝受损(Child-Pugh Class C)患者没有得到临床和药代动力学数据[见特殊人群中使用(8.7)]。
体重和年龄：群体药代动力学分析显示体重(范围：46至63 kg)和年龄(范围：41至92岁)对enzalutamide的暴露没有临床意义的影响。
性别：未评价性别对enzalutamide的药代动力学的影响。
种族：在随机临床试验患者的大多数是高加索人(> 92%)。没有足够数据评价其他种族在enzalutamide的药代动力学潜在差别。
药物相互作用
其他药物对XTANDI的影响：在健康志愿者中一项药物-药物相互作用试验，单独给予单次160 mg口服剂量XTANDI或多次口服给予吉非贝齐后(强CYP2C8抑制剂)。吉非贝齐增加enzalutamide加N-去甲基enzalutamide的AUC0-inf 为2.2-倍与对Cmax小效应。这个结果总结在图1中[见剂量和给药方法(2.2)和药物相互作用(7.1)]。
在健康志愿者一项药物-药物相互作用试验，单独给予单次160 mg口服剂量XTANDI或多次口服给予伊曲康唑后(强CYP3A4抑制剂)。伊曲康唑增加enzalutamide加N-去甲基enzalutamide的AUC0-inf为1.3-倍对Cmax没有影响。结果总结在图1中[见剂量和给药方法(2.2)和药物相互作用(7.2)]。
未曾在体内评价CYP2C8和CYP3A4诱导剂对XTANDI暴露的影响。
图1. 其他药物和内在/外在外在因子对XTANDI的影响
XTANDI对其他药物的影响：在一项有去势耐受前列腺癌患者体内表型鸡尾酒药物-药物相互作用试验，一个单次口服给予CYP探针底物鸡尾酒(对CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，和CYP3A4)与XTANDI前和同时给予(在160 mg每天给药至少55天后给予)。结果总结在图2中。结果显示在体内，在稳态时，XTANDI是一种强CYP3A4诱导剂和一种中度CYP2C9和CYP2C19诱导剂[见药物相互作用(7.3)]。XTANDI对CYP2C8底物暴露没有引起临床意义的变化。
图2. XTANDI对其他药物的影响
在体外，enzalutamide，N-去甲基enzalutamide，和主要无活性羧酸代谢物引起多种CYP酶包括CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A4/5直接抑制作用；但是，随后临床数据显示XTANDI 是的一种CYP2C9，CYP2C19，和CYP3A4诱导剂和对CYP2C8没有临床意义影响(见图2)。在体外，enzalutamide引起CYP1A2的时间-依赖抑制作用。
体外研究显示enzalutamide引起CYP3A4的诱导作用和预期在治疗相关浓度enzalutamide不诱导CYP1A2。
体外，enzalutamide，N-去甲基enzalutamide，和主要无活性羧酸代谢物对人P-糖蛋白不是底物。体外，enzalutamide和N-去甲基enzalutamide是人P-糖蛋白的抑制剂，而主要无活性羧基代谢物不是。
10.3 心电生理
在796例有去势耐受前列腺癌患者中评价enzalutamide 160 mg/day在稳态时对QTc间隔的影响。.基于Fridericia校正方法在用XTANDI治疗患者和在用安慰剂治疗患者间平均QT间隔从基线变化未观察到大差异(即，大于20 ms)。但是，研究涉及的的限制不能除外由于enzalutamide平均QTc间隔小的增加(即，低于10 ms)。
11 非临床毒理学
11.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未进行长期动物研究评价enzalutamide的致癌性潜能。
在细菌反向突变(Ames)试验Enzalutamide不诱发突变和或体外小鼠淋巴瘤胸苷激酶(Tk)基因突变试验或体内小鼠微核试验不是遗传毒性。
根据在重复给药毒理学研究的非临床发现，与enzalutamide药理学活性一致，用XTANDI治疗可能损害男性生育能力。在一项大鼠26-周研究，在≥ 30 mg/kg/day(根据AUC等于人暴露)观察到前列腺和精囊萎缩。在犬中4-和13-周研究，在≥ 4 mg/kg/day(根据AUC等于人暴露0.3倍)观察到精子发生低下和前列腺和附睾萎缩。
12 临床研究
在以前接受基于多西他奇治疗转移去势耐受前列腺癌患者一项随机，安慰剂-对照，多中心3期临床试验评估XTANDI的疗效和安全性。主要终点是总体活存。总共1199例患者被随机化2:1接受或XTANDI口服剂量160 mg每天1次(N = 800)或安慰剂口服每天1次(N = 399)。所有患者继续雄激素剥夺治疗[deprivation therapy]。.患者被允许，但不需要继续或开始糖皮质激素。研究治疗继续直至疾病进展(放射图像进展证据，一个骨骼相关事件，或临床进展)，开始新全身抗肿瘤治疗，不能接受毒性，或撤药。有癫痫发作史患者，用已知减低癫痫发作阈药物，或对癫痫有其他风险因子为不合格。[见警告和注意事项(5.1)]。
在治疗组间平衡以下患者人口统计和基线疾病特征。中位年龄为69岁(范围41-92)和这组分布为92.7% 高加索人，3.9% 黑人，1.1%亚裔，和2.1% 其他。92%患者有ECOG体能状态计分0-1和28%有平均简明疼痛量表计分≥ 4。91%患者有骨内转移和23%有肺和/或肝内脏涉及。51%患者有疾病进展的放射影像证据和41% 只有PSA进展研究纳入。所有患者有接受以前基于多西他奇治疗和24%曾接受两种细胞毒化疗方案。试验期间，48%患者用 XTANDI组和46%用安慰剂组患者接受糖皮质激素。
预先指定520事件时中期分析显示XTANDI组患者与用安慰剂组患者比较总活存统计显著改善(表2和图3)。
图3. Kaplan-Meier总活存曲线(意向治疗分析)
13 如何供应/贮存和处置
（1）XTANDI(enzalutamide)40 mg胶囊供应为白色至灰白色椭圆形软明胶胶囊用黑墨汁印有MDV。可得到以下包装大小的XTANDI胶囊。
（2）120胶囊瓶(NDC 0469-0125-99)
推荐贮存：在干处贮存XTANDI胶囊在20°C至25°C(68°F至77°F)和保持容器密闭。外出允许从15°C至30°C (59°F至86°F)。
14 患者咨询信息
见FDA-批准患者说明书(患者信息)。
（1）告知患者在每天相同时间用药(每天1次)。XTANDI可有或无食物服用。每个胶囊应整吞。请勿咀嚼，溶解，或打开胶囊。
（2）告知患者用XTANDI治疗疗程期间需要维持这个治疗接受一种GnRH类似物。
（3）告知患者XTANDI曾伴有癫痫发作风险增加。讨论可能诱发癫痫发作的条件和药物可能减低癫痫发作阈。劝告患从事突然意识丧失可能早晨对自身和他人严重伤害任何活动风险。
（4）告知患者XTANDI可能致眩晕，精神损伤，感觉异常，感觉迟钝，和跌交。
（5）告知患者没有首先咨询其医生不要中断，调整剂量，或停止XTANDI。告知患者如丢失1剂一旦记起
（6）告知患者伴XTANDI 常见副作用：虚弱/疲劳，背痛，腹泻，关节痛，潮热，外周血水肿，肌肉骨骼痛，头痛，上呼吸道感染，肌肉无力，眩晕，失眠，下呼吸道感染，脊髓压迫症和马尾神经综合征，血尿，感觉异常，焦虑，和高血压。指导患者完成在患者中不良反应清单。
（7）告知患者XTANDI可能危害发育中胎儿。还应告知患者如与怀孕妇女发生性关系应使用避孕套。应使用避孕套和另外有效计划生育有效方法如果患者与有生育能力妇女有性行为。用XTANDI治疗时和后三个月需要这些措施。